美國FDA適應症核准通過，不能保證海外同樣順遂，Mirati Therapeutics遭到歐盟藥品管理局拒絕旗下KRAS抑制劑Krazati有條件的銷售授權核准(Conditional marketing authorization)，公司表示將正式提出複審要求。
KRAS新藥在美國核可，但是在歐盟卻因療效不確定而遭拒絕。
KRAS基因突變新藥橫空出世
KRAS 基因的遺傳變異會產生一種蛋白質，導致癌細胞不受控制地生長，針對KRAS設計的藥物能附著在癌細胞內這種蛋白質上，使蛋白質失去活性，從而減緩細胞的生長和擴散，亦能促進殺死癌細胞。
然而，KRAS基因突變在過去一直被認為是不能成為靶點的藥物，病患往往只能使用化學治療或免疫治療，KRAS口服標靶藥物的出現，確實為病人帶來了一線曙光。自從安進( Amgen )的Lumakras ( sotorasib )在2021年5月獲得加速核准(accelerated approval)後，隔年12月，Mirati的Krazati ( adagrasib )也獲得加速核准，如今，已有兩種FDA批准的藥物在美國市場展開競爭。
安進與Mirati兩強業績呈現黃金交叉
有趣的是，第一個上市KRAS G12C的Lumakras在美國銷售額近期逐季下降，相較於去年第四季繳出6400萬美金的銷售額，2023年第一季僅有4800萬美金的表現，與前一季相比衰退近23%，另一方面，去年底才在美國核准通過的Krazati卻在2023年第一季繳出6300萬美金銷售額的好成績，徹底擊敗華爾街預期的3400萬美金，銷售額出現黃金交叉。
「根據內部資料，在前50位公司認為的目標醫師中，已有80%的醫師已處方過Krazati，每3個新病患就有1位使用Krazati，這表示人們對於該療法非常感興趣。」Mirati的商務總監Ben Hickey在第一季電話會議中說道。
Hickey談到為何Krazati會崛起如此快速的原因，儘管有許多病患目前皆是使用Lumakras，但是當醫師發現患者出現肝毒性或腦轉移時，就會考慮換藥。更重要的一點是，兩者用藥上逐漸拉開差異。
腦轉移是非小細胞肺癌患者常出現疾病惡化轉移的部位，美國國家癌症資訊網(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)最近也已將Krazati納入KRAS G12C腦轉移治療患者的建議選項中。「新病人中有些患者是從另一種 KRAS G12C 抑制劑轉換過來，還有些是已經歷經多線治療的患者。我們大多數患者都是二線治療，而且尚未使用過 KRAS G12C 抑制劑。」Hickey進一步解釋道。
根據第1/2期臨床試驗KRYSTAL-1的結果，25位未接受過腦轉移治療的患者使用Krazati後，其顱內客觀反應率(intracranial objective response rate)可達42%，疾病控制率達90%，延長中位數無惡化存活期( progression free survival, PFS ) 5.4個月，和整體存活期(overall survival, OS )11.4個月，這也是唯一一個針對非小細胞肺癌腦轉移的KRAS G12C藥物，目前已被納入NCCN指引。
美國FDA與歐盟EMA的意見分歧
相較於Krazati在美國的快速崛起，在歐洲市場則是步履蹣跚，歐洲藥品管理局人類藥品管理局(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)在7/20拒絕Mirati有條件的銷售授權申請，CHMP認為Krazati並不符合該申請中的條件註1，包括尚未獲得該藥物的全面數據(目前僅有第1/2期臨床試驗KRYSTAL-1結果)，並且對此藥的療效存在不確定性。
去年五月，Mirati向EMA申請上市許可，並提交了KRYSTAL-1研究成果，這項針對晚期 NSCLC 且 KRAS G12C 突變患者的研究一共收納116名患者，且至少接受過一次全身性治療，研究評估了使用藥物之後具有部分反應或是完全反應的患者人數，然而並沒有比較 Krazati 與其他治療方式。
事實上，Mirati已根據各個醫師人員的個別需求，提供歐洲的患者Krazati使用，儘管受到歐盟回絕，但仍持續向其他歐盟會員國供應以滿足需求。
根據規定，公司能夠在收到消息後15天內提出重新檢視的要求，而Mirati也表示將正式提出複審，倘若再次受阻，Mirati將需要等到確認性試驗結果出爐才有可能滿足條件，這將影響在歐洲上市的時程。
確認性試驗三期臨床試驗KRSTAL-12正如火如荼的進行，根據Clinical trials.gov顯示，試驗預計2025年完成，然而Mirati則表示試驗的主要終點–無疾病惡化存活率和期中的整體存活率，則將在2024年上半年就會有所結果。
註1: 有條件銷售授權包括
- 藥物利弊權衡為正向的
- 申請廠商將能在授權後提供更全面的數據
- 藥物能提供目前醫療上未滿足需求
- 患者能夠立即性獲得效益遠大於風險，儘管目前仍需更多資訊
**本內容僅提供企業、政策和學術等公開相關資訊。關於個人健康狀況或疾病治療方面的問題，建議應向專業醫護人員諮詢意見。
更多閱讀
補充來源
- Mirati Therapeutics, Inc. (MRTX) Q1 2023 Earnings Call Transcript
- Journal of Clinical Oncology Publishes Clinical Results of Adagrasib as a Targeted Treatment for KRASG12C-Mutated NSCLC with Untreated Central Nervous System (CNS) Metastases
- Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated CNS Metastases
- Refusal of the marketing authorisation for Krazati (adagrasib)
- KRYSTAL-12: A randomized phase 3 study of adagrasib (MRTX849) versus docetaxel in patients (pts) with previously treated non-small-cell lung cancer (NSCLC) with KRASG12C mutation.
- NCCN Guidelines for Central Nervous System Cancers V.1.2023 – Annual Update 02/16/23
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