延續上期系列，本文將由和信治癌中心醫院血液與腫瘤內科部譚傳德醫師導讀刊登在 Experimental Hematology & Oncology 的專家共識，深入解讀 BTK 抑制劑目前應用在侵襲性 B 細胞淋巴瘤的臨床現況以及未來發展的洞見。
依照疾病惡化速度，非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 能夠區分為惡性度較低的惰性 (indolent) 淋巴瘤，和較高的侵襲性 (aggressive) 淋巴瘤，而在所有 NHL 中，有約一半是屬於侵襲性較高的 B 細胞 NHL，侵襲性較高的 B 細胞淋巴瘤如瀰漫性大型 B 細胞惡性淋巴癌 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 和被套细胞淋巴瘤 (MCL)，這類型淋巴瘤的癌細胞生長速度較快、臨床症狀較多，而且通常需要即時治療，面對迫切的治療需求，國際專家們針對 BTK 抑制劑應用於侵襲性 B 細胞淋巴瘤，共同發表專家共識[1]。 本期由和信治癌中心醫院血液與腫瘤內科部譚傳德醫師告訴我們關注焦點及未來方向。
被套细胞淋巴瘤 (MCL) : BTK 抑制劑前線治療成趨勢
MCL 屬於 NHL 的一種，約佔其 3-10%[2]，不僅侵襲性高，異質性也高，針對這個惡性 B 細胞 NHL，雖然化療免疫療法和幹細胞移植改善了MCL 患者的預後，與 1990 年代相比，存活期大幅延長[3]，但大多數人仍會復發並且需要接受後線治療。
而 MCL 病人一旦前線治療失敗，病情惡化加速。過去研究顯示[3]，一線治療失敗的 MCL 患者隨後復發和死亡的中位數時間會越來越短，其中進入二線治療的患者相較於一線的病人，其無疾病惡化存活期 (progression free survival, PFS) 大幅縮短達 70% ( 47.4個月 VS. 14.0個月)，整體存活時間也縮短 65% (116.3個月 VS. 41.1個月)。
「復發表示病人先前已使用過第一線藥物，但是仍然惡化，過往會持續使用抗 CD20 的單株抗體，並替換先前曾使用過的化療藥物以避免抗藥性。」和信治癌中心醫院血液與腫瘤內科部譚傳德醫師表示。「但是現在有一個很重要的選擇是將 BTK 抑制劑提前至二線使用。」
事實上，現有國際指引目前已建議不論是新一代 BTK 抑制劑還是第一代 BTK 抑制劑皆可用於治療復發型或頑固性 (relapsed/refractory, R/R) MCL 患者[4]，患者一般具有良好的安全性。然而根據本次共識，一項整合臨床試驗的統合分析研究中卻發現，針對 R/R MCL患者，新一代 BTK 抑制劑若作為二線療法，相較於後線使用，與較佳的存活結果有關[5]。譚醫師也另外指出其實不只是臨床試驗，在真實世界的回溯性研究中也顯示二線使用 BTK 抑制劑，比起三線或是四線使用，無疾病惡化存活期較長，進一步點出現行 BTK 抑制劑用於 R/R MCL 患者治療趨勢。
在該共識之中，有 94% 專家建議 BTK 抑制劑能夠做為治療 R/R MCL 的選項之一 (推薦強度2A)，並認為應及早使用 BTK 抑制劑以幫助病人取得較佳的臨床成果。(推薦強度2A)。另外有 72% 的專家認為新一代 BTK 抑制劑在心血管安全性較第一代 BTK 抑制劑佳 (推薦強度 2B)。
除了高風險的 R/R MCL，近年來研究的目光也轉往新診斷的 MCL 族群，探索 BTK 抑制劑有機會能扮演的角色，而 MCL 的表現多樣，則進一步強化了個人化治療的重要性。
事實上，有些患者的 MCL 表現類似於不太活躍的淋巴瘤，在需要治療之前可以單獨觀察一段時間，而有些患者則需要緊急治療以控制病情，病人是否需要治療，通常取決於臨床表現，在對 MCL 患者進行的回顧性分析中發現，較早開始治療與總體生存率的好壞無關。[6]
「MCL中大約有 5-10% 屬於惰性的淋巴瘤，在這種狀況下通常就追蹤即可。等到病情慢慢演變至有症狀或是淋巴、內臟轉移的時候才需要治療」譚醫師指出。「這類型甚至早治療跟晚治療並沒有看出(晚治療)效果特別差。」
針對惰性型態的 MCL，雖然在 IMCL-2015 試驗中顯示[7] BTK 抑制劑合併抗 CD 20 標靶藥物具有一定的療效，但是 MCL 疾病異質性高，能夠靜觀其變的人實屬少數，大多數患者面對的仍是 MCL 難纏又侵襲性高的一面，立即接受治療勢在必行。
考慮病人不同身體狀況，醫療團隊會制定個人化的治療策略，若是較為健康 (fit) 的族群，為了追求病情緩解和較長的存活期，強度較高、毒性較強的治療如自體移植和化療都是選擇之一，但是對於衰弱 (frail) 或是體質較差的族群，則需仰賴團隊花更多目光在療效、安全和耐受性上取得平衡，尤其研究顯示新發 MCL 年齡中位數高 (68歲)[8]，代表新病人中至少有一半會被視為 「老年人」，而老年患者不只共病多，長期化療的耐受性低，也通常無法耐受高強度的治療方案或移植手術。
「BTK 抑制劑為一口服劑型，副作用相較於傳統化療較少，患者不需要來醫院才能接受治療，只要能控制相關的心血管副作用，BTK 抑制劑是一個治療選項。」譚醫師點出。
在針對老年族群的 SHINE 研究[9] 中，BTK 抑制劑雖證實了其可延長無疾病惡化存活期的益處，然而在整體存活率 (overall survival, OS) 卻失利，而且心血管副作用如心房顫動的比例也較對照組高。對此，譚醫師認為儘管這項研究結果並不符合 BTK 抑制劑應用於臨床的期待，但是另外一項針對適合接受自體幹細胞移植 (autologous stem cell transplantation , ASCT) 治療族群的研究[10]-Triangle 卻暗示， BTK 抑制劑有機會可以能夠協助病人免除掉高劑量化療和自體造血幹細胞移植。
「但這需要更長時間去判斷，目前研究追蹤時間較短為 2 年，然而移植帶來的差別會在 4-5 年之後才會比較明顯。」譚醫師表示。「或許未來若追蹤期較長，BTK 抑制劑是不是就有機會將強度較高的治療給省略」 譚醫師點出未來 BTK 抑制劑用於前線治療的展望。
目前針對能夠接受自體移植的族群，尚有新一代 BTK 抑制劑的 BRIDGE 試驗進行中，而無法接受自體移植的病人則是等待 MANGROVE 試驗揭曉。
根據共識，有 78% 專家推薦 BTK 抑制劑可作為適合 ASCT 或不適合 ASCT 族群的誘導 (induction) 和維持治療 (推薦強度 2B)。同時，也有 83% 專家認為 BTK 抑制劑合併化療能夠作為 65 歲以上或是衰弱 MCL 患者的治療選項 (推薦強度 2B)。
根據 2023 年12 月美國 FDA 公告基於上市後臨床成效不彰，撤銷第一代 BTK 抑制劑用於治療 MCL 與 MZL 兩項適應症[11]，專家認為新一代 BTK 抑制劑已成為目前治療 MCL 優先治療策略。
瀰漫性大型B細胞惡性淋巴癌 (DLBCL) : BTK 抑制劑可作為特定族群治療選項
DLBCL 是 NHL 中常見的侵襲性淋巴瘤，約佔其 25-30%[12]，在台灣則更是超過 4 成[13]。針對 DLBCL，譚醫師指出目前的一線療法會採取 R-CHOP 療程，也就是化學治療加上抗 CD20 的單株抗體，這樣的合併治療是過去 30 年以來的黃金組合。
「但是加入其他藥物是否能夠有更好的效果，目前很多藥物都在嘗試。」譚醫師說道。
DLBCL 依照癌細胞的基因呈現型態可以分成生長中心型 (germinal center B cell , GCB)、活化型 (activated B cell , ABC) 和非生長中心型 (non-GCB type)，病人的預後也會因為型態不同而有所差異，其中 GCB 型較佳，而 ABC 型的預後則較差。
在 PHOENEX 試驗[14] 中，針對未曾接受過治療的 ABC 型患者，BTK 抑制劑合併 R-CHOP 並未能顯著改善無事件存活期 (event-free survival, EFS)。但在事後分析[15]中，卻觀察到 MYC/BCL2 表現高的族群其 PFS 和 EFS 結果有朝向有益的趨勢，且這樣的趨勢在較為年輕族群 (< 60 歲)也有觀察到[16]。
「雖然整體 PFS 没什麼太大差别，但是 (有研究) 利用事後分析，將年纪輕的族群獨立(分析)，看起來稍微有改善，因此才變成是一个 optional 選項。」譚醫師也表示若有臨床試驗是一開始便設計針對特定族群而研究，證據力會更強。
除了 MYC/BCL2，在 MYD88/CD79B (MCD) 變異族群之中，BTK 抑制劑合併 R-CHOP 治療也有較佳的存活優勢，針對未曾接受過治療且年齡較輕的病人，事後分析顯示[17] 3 年的 EFS 和 OS 為 100%。針對 non-GCB DLBCL但帶有 CD79B 變異的病人，與沒有此基因變異的人相比，新一代 BTK 抑制劑整體反應率較高[18] (60% vs. 26.9%; P = 0.005)。
而針對 R/R DLBCL，二期試驗顯示使用新一代 BTK 抑制劑的non-GCB 病人整體反應率為 36%，而 GCB DLBCL 則僅 25% [19]。另一個同樣機轉藥物的 1b 試驗也發現 non-GCB 的整體反應率為 24%[20]，顯示 BTK 抑制劑未來用於 R/R DLBCL 的潛在可能。
目前已有針對 65 歲以下 non-GCB 且從未接受過治療的 ESCALADE 三期試驗正進行中。而針對老年衰弱未曾接受過治療族群，則是有新一代 BTK 抑制劑的三期試驗，挑戰 R-mini-CHOP 的地位，打算朝無化療 (chemo-free) 的方向前進。目前針對新發的 DLBCL 並沒有看到一個以 BTK 抑制劑為骨幹的標準治療，這些研究將有望擴大 BTK 抑制劑在此族群的應用範疇。
根據專家共識，有 67% 專家推薦 BTK 抑制劑可以作為 non-GCB 的 DLBCL 治療選擇(推薦強度 2B) 。同時也有 94% 推薦用於 BCL2/MYC 和 MCD 變異的次族群 (推薦強度 2A)。若病人對於傳統 R-CHOP 反應不佳，或是身為老年衰弱患者，可以考慮 BTK 抑制劑合併強度較低的化療組合或是直接採取不包含化療的組合 (推薦強度 2B)。
**本內容僅提供企業、政策和學術等公開相關資訊。關於個人健康狀況或疾病治療方面的問題，建議應向專業醫護人員諮詢意見。
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補充來源
4.B-Cell Lymphomas, NCCN guideline
11. Federal Register / Vol. 88, No. 241 / Monday, December 18, 2023 / Notices
13. Ko BS, Chen LJ, Huang HH, et al. Subtype-specific epidemiology of lymphoid malignancies in Taiwan compared to Japan and the United States, 2002-2012. Cancer Med. 2018;7(11):5820-5831.
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