目前，專家學者們紛紛聚焦於 B 細胞受體訊號路徑，尤其關注 BTK (Bruton's tyrosine kinase) 抑制劑。在這受人注目的領域中，花蓮慈濟醫院血液腫瘤科的黃威翰醫師等專業人士最近共同發表了一項共識，該共識深入探討了BTK 抑制劑在惰性淋巴瘤臨床應用的證據，同時揭示了未來惰性淋巴瘤治療新方向。
惰性淋巴瘤是一種生長緩慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL），包含了華氏巨球蛋白血症、邊緣性淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤，除了皆是B細胞惡性腫瘤外，腫瘤細胞生長緩慢、臨床病程較長，無法治癒，也是惰性淋巴瘤共同特色，雖然這三者在臨床表現上有相似之處，其臨床挑戰和現有治療方針卻有顯著的區別，一份發表在Experimental Hematology & Oncology 期刊的專家共識 [1]中，則是整理了 BTK 抑制劑應用於惰性淋巴瘤的臨床證據。
華氏巨球蛋白血症治療重視安全性，邁向基因個體化治療
華氏巨球蛋白血症治療 (Waldenstrom’s macroglobulinemia, WM) 依照國際指引 [2] 可採取傳統化學治療、單株抗體標靶或口服標靶藥物，由於 B 細胞受體訊號路徑是 WM 發病的一個重要因素，BTK 抑制劑一直以來皆是血液腫瘤學專家重點討論的議題，在共識中，所有專家皆同意不論是單用 BTK 抑制劑或是合併抗 CD20 標靶藥物使用，BTK 抑制劑能成為治療 WM 的選項之一 (推薦強度 1 )。
「從過去許多研究到現今臨床試驗，其實都可以看到 WM 病人整體疾病進展都有相當大的進步。」花蓮慈濟醫院血液腫瘤科，同樣也是該篇共識作者之一的黃威翰醫師表示。「相較於過去 (治療) 使用的化療和其他標靶藥物，我們也觀察到新一代的 BTK 抑制劑在 WM 治療領域的治療潛力。」
根據專家共識內的資料顯示，用於 WM 治療的 BTK 抑制劑一共包含四種，其中又可分為第一代 BTK 抑制劑和新一代 BTK 抑制劑，各自臨床證據也有所不同。黃醫師進一步點出，不論新一代還是第一代其實各有各的副作用，但是相較於第一代，新一代整體副作用比例大幅減少，特別是與心臟相關的心律不整風險。
除了安全性之外，基因也是本次專家共識中的重點討論主題之一，例如 MYD 88，WM 病人約有 95% [3] 都可能帶有 MYD 88 突變，由於 MYD 88 的突變可能啟動 BTK 介導的 NFκB (nuclear factor kappa B)，進一步促使腫瘤生長，該基因突變與否影響了預後和病人對 BTK 標靶治療的反應。另外，過去研究亦顯示野生型 MYD 88病人預後較差，部分 BTK 抑制劑反應也不佳 [4]，究竟此族群是否能受益於 BTK 抑制劑，也成為討論項目之一。
另外一個重點基因則是 CXCR 4，雖然CXCR 4 最多僅有 40% [5] 能在 WM 病人中被偵測出來，但是過往研究 [6] 指出CXCR 4 突變的 WM 患者有可能對部分 BTK 抑制劑的反應延遲，且無疾病惡化存活期較短，因此臨床上，基因影響的不只有 WM 病人的預後，也有可能影響用藥選擇。
「這些 (WM) 病人，相對上有這些基因突變的 他的存活率本來就會比較差，實際在臨床上，也可以看到相似的狀況，縱使病人過去使用口服化療，或是針劑化療再加上標靶，存活就真的是差了一些 疾病進展也快了一些。」黃醫師解釋道。「目前健保已有給付用於治療 WM 的 BTK 抑制劑，讓更多因經濟條件受限而無法及時獲得治療的病人，有更多機會獲得治療希望。」
根據專家共識，針對頑固型或是復發型，但是帶有 MYD 88合併野生型CXCR4 的 WM 病人，單獨使用 ibrutinib的整體反應率 (overall response rate, ORR) 為 100%，主要反應率 (major response rate, MRR) 為 91.2 %; 在一項 36 人的二期試驗中，帶有 MYD88L256P 且單用acalabrutinib 的族群其 ORR 和 MRR 則為94% 與 78% [7]。而在 ASPEN 試驗中，zanubrutinib 組在完全緩解 (complete response, CR) 與極佳部份反應率 (very good partial response, VGPR) 的反應率為 36.3%，ibrutinib 則是 25.3%。針對野生型 MYD 88，一項二期試驗顯示acalabrutinib 其 ORR 為 79%，MRR 為 57%。同樣在 ASPEN 試驗[8]中，使用 zanubrutinib 組的 MRR 為 65% (包含34% CR和VGPR)。
若是分析 CXCR 4突變，zanubrutinib 組的 VGPR 為 21%，MRR 為 79%，而ibrutinib 組則分別是 10% 與 65%。證據顯示了不同 BTK 抑制劑用於 WM 病人的臨床活性。
當問及治療何時需要考慮基因狀態時，黃醫師指出腫瘤細胞就跟人一樣也有百百種，除了準確度需要小心判讀之外，也要思考有時候縱使觀察到基因突變，也並不代表它是腫瘤細胞。在現有基因檢測服務能夠提供下，若病人剛好在需要治療的邊緣，也就是準備進入治療的階段，能夠考慮做基因檢測。
「這樣方式能夠進一步幫助病人去了解自己的預後是如何。」黃醫師解釋。
雖然目前台灣並未針對上述基因檢測予以給付，但是黃醫師認為若藥物能夠順利獲得給付，就至少能夠跟上國際水準，讓台灣治療距離該篇專家共識的建議又更近一些。「瞄準 BTK 靶點的藥物早在至少 10 年前就已經開始在進行相關臨床試驗，整體安全性沒有太大問題，然而當考量療效時，可以思考藥品使用的劑量是否需要使用製造廠商建議的劑量，這需要長期的真實世界證據才能解答。」黃醫師進一步點出共識之外，後續 WM 臨床須持續關注的方向。
邊緣區型淋巴癌復發難治療，需有新治療選項
另一個惰性淋巴瘤-邊緣區型淋巴癌 (marginal zone lymphoma, MZL)，約占 NHL 的 7% [9]，與 WM 相同，MZL 為一B 細胞惡性腫瘤，其源自於邊緣區的記憶 B 細胞，與自身免疫和慢性感染有關。由於與抗原介導 (antigen-mediated) 的 B 細胞受體啟動機制密切相關，BTK 能夠成為治療 MZL 的靶點之一。一般而言，MZL 會採取化學治療、免疫治療或是放射線治療，但是針對頑固或是復發型的 MZL (relapsed/refractory R/R MZL)，則有其臨床挑戰。
事實上，MZL 可區分成三種子類型，根據侵犯部位分成淋巴結外、脾臟型和淋巴結型 [10]，每一種子類型都有其獨特的臨床表現和疾病自然進程，因此理想而言也應有其對應的治療方式，然而由於人數稀少，這些病人在臨床試驗中容易被歸類為同一組進行分析，影響研究和臨床工作者對數據的判讀。
「有些淋巴瘤雖然號稱是低度惡性 (low-grade)，卻有高度惡性 (high-grade) 的特色，就像披著羊皮的狼一樣。」黃醫師表示。黃醫師進一步解釋有些人雖然切片結果呈現低度惡性，但是最後還是得經過放射線、化療、自體移植才有可能控制下來，進一步指出了 MZL 細胞特性不同，加上個體本質的細胞基因變化，共同促成了復發難治療的情境。
「MZL 到目前為止並沒有所謂一個基因對應一個療法的統一共識，但目前的確可以看到 BTK 抑制劑 (用於MZL) 有其一定 (能扮演的) 角色存在。」
根據 ACE-LY-003 [11 ]與 PCYC-1121 [12] 試驗，針對 R/R MZL 患者，acalabrutinib 在前者試驗中的中位數無疾病惡化存活期為 27.4 個月，而 ibrutinib 在後者試驗中則是 15.7 個月，ORR 為 58%。而在MAGNOLIA 試驗 [13]中，zanubrutinib 的ORR 則為 68.2%，其中 CR 為 25.8%。專家最後在共識中建議，BTK 抑制劑能夠做為治療 R/R MZL 的選項之一 (推薦強度 2A)。而約有 89% 專家認為在考量安全性之後，特別是心血管方面，比起 ibrutinib ，zanubrutinib 可被推薦使用於該族群 (推薦強度1)，未來仍需進一步研究來確定藥物的最佳使用方法。
「其實 MZL在 B 細胞淋巴癌裡面也有點像孤兒藥。」黃醫師說道。同時黃醫師也表示如果藥廠願意從事更多這類型罕見癌症的研究，將會對病人很有幫助。「針對先前(治療過) MZL 患者，有時候是化療換標靶，標靶換化療，但病人不是鐵打的，不可能一直無窮盡化療下去。」黃醫師在訪問中語重心長地表示，總結了 MZL 目前的困境，也點出了新治療選項存在的重要性。
合併療法開啟濾泡性淋巴瘤治療新契機
濾泡性淋巴瘤 (follical lymphoma, FL) 是第二常見的惰性 NHL [14]，患者多半會接受 [15] 抗 CD 20 標靶藥物或是化療，但是這類傳統療法仍無法治癒疾病，而由於濾泡性淋巴瘤容易復發，患者在治療中接受多種療法的情境也相當常見 [16]。如同其他 B 細胞惡性腫瘤，B 細胞訊號傳導路徑亦存在於濾泡性淋巴瘤中，因此與該路徑訊號傳導相關的各種基因突變 (如 BTK ) 也成為藥物開發的重點對象之一。
儘管越來越多專家開始探討 BTK 抑制劑於 FL 的運用，過去 BTK 抑制劑使用證據仍相當稀少。針對從未接受過治療的濾泡性淋巴瘤患者，ibrutinib 在一項二期試驗中搭配 rituximab 使用後的結果顯示了其臨床活性，然而在頑固型或是復發的族群，單獨使用 ibrutinib 主要療效指標卻未達標[17]，用於 R/R FL 的 ORR 為20.9%。相反地，ROSEWOOD 試驗設計則是採取了不同的治療策略，試驗將曾接受至少 2 種療法的 FL 患者，隨機分配使用 obinutuzumab 合併 zanubrutinib 或單用 obinutuzumab，結果顯示總反應率從46% 提高到 69%，完全反應率從 19% 提高到 39%。此外，與 obinutuzumab 相比，obinutuzumab 合併 zanubrutinib 有機會能將疾病進展或死亡的風險降低50%。顯示了 BTK 抑制劑用於組合療法的臨床活性。
對此，黃醫師認為，能觀察到這樣的數據，可能是由於不同藥物機轉合併使用所共同帶來的成果。「BTK 抑制劑用於濾泡性淋巴癌的研究的確較少，但是仍有其能夠扮演的角色。」黃醫師說道。「未來需要有更大規模的臨床試驗來進一步佐證發現。」
在本共識中，有 83% 專家認為obinutuzumab合併zanubrutinib可作為 R/R
FL 治療選項之一(推薦強度2 B)。而目前這項適應症已獲得美國 FDA 加速性許可(accelerated approval)，根據 FDA 資料庫顯示 [18]，該組合先前也已取得孤兒藥資格 (orphan drug designation)。
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更多閱讀
補充來源
1. Song, Y., Wu, SJ., Shen, Z. et al. Chinese expert consensus on Bruton tyrosine kinase inhibitors in the treatment of B-cell malignancies. Exp Hematol Oncol 12, 92 (2023). https://doi.org/10.1186/s40164-023-00448-5
2. Waldenström Macroglobulinemia / Lymphoplasmacytic Lymphoma, NCCN guideline
3. Treon SP, Gustine J, Xu L, et al. MYD88 wild-type Waldenstrom Macroglobulinaemia: differential diagnosis, risk of histological transformation, and overall survival. Br J Haematol. 2018;180(3):374-380.doi:10.1111/bjh.15049
4.Treon SP, Xu L, Hunter Z. MYD88 mutations and response to ibrutinib
in Waldenström’s Macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015;373:584–6.
5 Treon SP, Tripsas CK, Meid K, Warren D, Varma G, Green R, et al. Ibrutinib in previously treated Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015;372:1430–40
6. Treon SP, Meid K, Gustine J, Yang G, Xu L, Liu X, et al. Long-term follow-up of Ibrutinib monotherapy
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11. Strati P, Coleman M, Champion R, Ma S, Patti C, Levy MY, et al. A phase 2, multicentre, open-label trial (ACE-LY-003) of acalabrutinib in patients with relapsed or refractory marginal zone lymphoma. Br J Haematol. 2022;199:76–85.
12. Noy A, de Vos S, Coleman M, Martin P, Flowers CR, Thieblemont C, et al. Durable ibrutinib responses in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: long-term follow-up and biomarker analysis. Blood Adv. 2020;4:5773–84.
13. Opat S, Tedeschi A, Linton K, McKay P, Hu B, Chan H, et al. The MAGNOLIA trial: zanubrutinib, a next-generation bruton tyrosine kinase inhibitor, demonstrates safety and efcacy in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Clin Cancer Res. 2021;27:6323–32.
14. Al-Hamadani M, Habermann TM, Cerhan JR, Macon WR, Maurer MJ, Go RS. Non-Hodgkin lymphoma subtype distribution, geodemo graphic patterns, and survival in the US: A longitudinal analysis of the National Cancer Data Base from 1998 to 2011. Am J Hematol. 2015;90:790–5.
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16. Friedberg JW. Progress in Advanced-Stage Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36:2363–5.
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18.U.S. FDA.Search Orphan Drug Designations and Approvals
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