近年來乳癌藥物推陳出新Enhertu (trastuzumab deruxtecan)藉由今年新發布的試驗，首次突破界限，定義出HER2低度表現，儘管消息令人振奮，然而未來挑戰仍在。
Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 近期拿下極具意義的勝利， Enhertu可治療HER-2低度表現的特定乳癌族群， 包含腫瘤已經擴散或是無法被手術移除的乳癌患者，這項來自FDA的核准也重新讓醫療團隊審視如何判讀HER-2的基因表現: 究竟眼前的數據現在代表的是陽性、低度表現還是陰性?
如何決定HER-2表現?
一般來說，HER-2的表現採取全有全無的判斷，亦即HER-2是否過度表現，區分時會使用免疫組織化學染色法（Immunohistochemistry, IHC）來測量腫瘤細胞上HER-2蛋白的數量，並依據數量多寡給予0, 1+, 2+, 3+四種分數，3+則被歸類為HER-2陽性，2+則會加作螢光原位雜交技術 (fluorescence in situ hybridization, FISH)才會確認是否屬於陽性，這項技術可以偵測腫瘤細胞上的DNA，確認基因是否過度表現，進而決定結果，剩下的分數包括0或是1+則定義為HER-2陰性。
然而，在DESTINY-Breast04試驗中，IHC 1+ 或是 IHC 2+ 輔以ISH陰性判定的患者則是被定義為HER-2低度表現，而非傳統認為的HER-2陰性，這樣的定義目前尚未出現在臨床指引中。
“基於DESTINY-Breast04試驗，醫師現在必須要能夠分辨HER-2的表現量，同時也需要重新定義轉移性乳癌病人中HER-2低度表現的族群，因為這些人符合使用trastuzumab deruxtecan的條件”Shanu Modi說道。Shanu Modi是紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的腫瘤醫師。
儘管HER-2基因過度表現的族群已有15%-20%，然而有研究顯示，基於目前的技術框架，有60%被分類成陰性的病患，實際上仍具有HER-2表現量，而正是這些可能的HER-2 低度表現，成為Enhertu在DESTINY-Breast04試驗中的突破點。
HER-2低度表現的轉移性乳癌病人在使用Enhertu之後，相比於傳統化學治療，可以降低50%疾病惡化或是死亡的風險，死亡風險則是下降36%。在中位數追蹤期的18.4個月中，無疾病惡化存活期(progression free survival, PFS)為9.9.個月，化學治療組則為5.1個月，使用Enhertu的病人中位數整體存活率為23.4個月，化學治療組則為16.8個月。
“Trastuzumab deruxtecan是第一個HER-2標靶治療中證實可顯著改善，HER-2低度表現患者，其無疾病惡化存活期和整體存活率的藥物”Shanu Modi說道。
Shanu Modi 表示目前的治療指引將這群HER-2低度表現的轉移性乳癌患者定義成HER2 陰性，治療選擇上多仰賴病人賀爾蒙受器(hormone receptor status)上的表現，然而一旦病人賀爾蒙治療(endocrine therapy)或是一些標靶藥物(targeted therapy) 失敗，這些病人就可能走向安寧緩和治療，雖然病人會接受化療，但只是舒緩症狀，臨床上缺乏有效的治療。乳癌晚期治療上，賀爾蒙受器陽性但是HER2陰性的族群可以採取賀爾蒙治療輔以CDK4/6抑制劑，然而部分人可能會在合併使用兩年後惡化。
對於新定義的挑戰該如何面對?
DESTINY-Breast04試驗的確開啟了HER-2 低度表現的新篇章，然而應用上，如何分辨出這群病人，仍是一大挑戰。在過去，IHC只需要分辨腫瘤染色的分類是否屬於IHC 3+ 或是 2+，但在DESTINY-Breast04試驗之後，原先被劃分為HER-2陰性的病人所帶有的IHC 數值，能否區分成0+或是屬於1+就顯得相當關鍵。
第一三共全球研發總裁Ken Takeshita在Fierce pharma中表示，認定為IHC 1+的最低標準為腫瘤細胞上是否表現10% HER-2蛋白，如果病人數值落在9.9%，而被歸類為IHC 0，那麼Enhertu還有沒有可能有效益?
一篇刊登在期刊JAMA Oncology 中的研究則認為，使用目前標準ERBB2 IHC assay來區分IHC 0和 1+有可能會將病人錯誤分組，其他研究則發現Enhertu不只在HER-2低度表現的晚期乳癌病人身上具有抗腫瘤活性，IHC 0+組也看到正向的結果，儘管這有可能是因為偽陰性，或是讓Enhertu發揮藥效的HER-2表現閾值低於目前IHC的敏感度所導致，然而，若是乳癌細胞上的特定HER-2 蛋白表現量若已經足夠讓藥物發揮效用，也許定義出HER2 低度表現就顯得意義不大。
“我們必須重新評估腫瘤表現HER-2的分類，我們才有辦法決定該提供什麼樣的治療給病人，此外，新定義中的HER-2低度表現，所謂低度的閾值在哪仍不清楚” Alexandra Zimmer醫師表示。Alexandra Zimmer是美國國家癌症研究所中鑽研女性腫瘤的醫學博士。
目前，有研究則開始著力在新一代的診斷器材，試圖定量出HER2 表現的閾值，測試中發現，那些以傳統IHC定義為0的的腫瘤，有67%可以被重新分類為HER2低度表現，這發現有機會提高病患的使用人數，儘管新的器材和標準尚未達到共識。
“雖然並不是最理想的技術，但IHC仍是目前普遍認為決定HER-2表現的的方式” Shanu Modi在2022年ASCO中表示。
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補充來源
- ASCO: AstraZeneca, Daiichi’s Enhertu could transform breast cancer treatment with landmark HER2-low show
- Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue
- Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY)
- DESTINY-Changing Results for Advanced Breast Cancer
