百濟神州的血癌藥品在美國血液學會年會上發布了令人鼓舞的消息，根據三期臨床試驗ALPINE的結果，可以減少患有復發/頑固型慢性淋巴球白血病或小淋巴球性淋巴瘤的患者疾病惡化或死亡的風險。
根據ALPINE三期臨床試驗，zanubrutinib相較於第一代BTK抑制劑(Bruton’s tyrosine kinase inhibitor)，有機會避免復發、頑固型的慢性淋巴球白血病(relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, R/R CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)患者疾病進一步惡化或是死亡。病患須至少接受過一線全身性治療。
臨床試驗達到主要終點，安全性是重要考量
「無疾病惡化存活期( progression free survival, PFS)是慢性淋巴球白血病中衡量療效的重要指標，研究指出新型藥物呈現的結果在次族群的表現與主要分析一致，這也包含像是攜帶del(17p)/TP53突變的高風險患者。」Jennifer Brown在今年ASH中分享道。Jennifer Brown是美國Dana-Farber癌症研究中心血液腫瘤分部CLL中心的主任，同時也是這篇研究的第一作者。該研究已刊登在著名醫學期刊新英格蘭醫學雜誌(New England Journal of Medicine, NEJM)。
在最終分析中，zanubrutinib相較於對照組，有機會降低35%疾病惡化或是死亡風險，不論是由研究者還是獨立審查委員會評估皆看到類似的結果，其中，針對del(17p)/TP53突變的次族群，由獨立審查委員會評估的結果中顯示可降低約52%相同指標的風險。此外，同樣由獨立審查委員會評估的另一項結果:整體反應率(Overall response rate, ORR)中顯示，zanubrutinib組為80.4%，而對照組則為72.9%(雙尾檢定，p=0.0264)。中位數整體存活率尚未出爐。
BeiGene的血液腫瘤學的首席醫學官Mehrdad Mobasher則表示，ALPINE試驗中呈現的各項數據顯示新一代BTK抑制劑對改善CLL患者的治療結果有實質性意義。除了無疾病惡化存活期外，這也包含與心臟功能相關的安全性。
在心臟疾病發生率部分，zanubrutinib組為21.3%，而第一代BTKi組則為29.6%，因心臟疾病事件而停止用藥人數比例，zanubrutinib組為0.3%，而第一代BTKi組則是4.3%。
除此之外，在一多中心三期臨床試驗SEQUOIA中，針對未曾接受過藥物治療的復發型慢性淋巴球白血病患(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)病患，相較於使用bendamustine 加上rituximab的治療組合，有機會改善無疾病惡化存活期，降低58%惡化風險。
今年11月，就在BeiGene尚未發表完整數據之前，慕尼黑大學教學醫院暨慕尼黑診所血液和腫瘤學負責人Clemens Wendtner教授曾表示，BTK抑制劑是一種已被證實可以治療CLL的口服藥物，儘管用藥後產生的不良事件和副作用停藥皆可能對於病患的預後造成影響。兩項三期臨床試驗結果皆發現，相較於對照組，發生心房顫動的副作用比例和停藥率較低，這樣的結果意味著新一代的BTK抑制劑有望改變目前標準治療。
未被滿足的治療現況
標靶藥物的研發是為了區別正常細胞與癌細胞的差異性，標靶治療能專一地攻擊癌細胞，降低對正常細胞的損害。儘管在第一代BTK抑制劑標靶藥上市後，相較於化療，嗜中性白血球降低和血小板下降等嚴重(grade ≥3)副作用比例降低，但是在心房顫動部分卻看到警訊，這對好發於60-70歲的CLL或SLL病患而言是更需要注重的議題。
各家廠商藉由開發新一代的標靶藥物，期望能夠在效果跟安全性間取得平衡，被認為是新一代BTK抑制劑之一的acalabrutinib亦有類似研究，根據去年在美國血液年會公布的ELEVATE-RR三期臨床試驗結果，無疾病惡化存活期不劣於第一代BTKi，然而acalabrutinib發生心房顫動的比例顯著較低。
儘管在ELEVATE-RR試驗中未能在無疾病惡化存活期得到更令人期待的數據，追蹤時間長短與選擇的病人族群則可能為acalabrutinib帶來這樣的結果，ELEVATE-RR主要收入del(17P)或del(11q)病患，且追蹤時間超過3年。ALPINE試驗則是收入不分基因突變的復發、頑固型的慢性淋巴球白血病與小淋巴球性淋巴瘤病患，追蹤時間約2年。其他正在開發中的新一代藥物亦包含pirtobrutinib，在今年ASH中同時展現成果。
BeiGene已向美國FDA遞交新適應症申請
儘管ASH斬獲新成果，然而，如何強化用藥可近性，並讓重要關係人了解新治療花費與臨床價值，則一直是醫療團隊、藥商、給付單位和病友等多方共同關心的議題，尤其是抗癌藥物。
今年八月，BeiGene與Mcnessen旗下的Ontada公司組成策略聯盟，希望在提高癌症藥品的疾病意識同時，也提高用藥可近性。Ontada公司擅長腫瘤醫學的真實世界研究，藉由這些數據提供的洞見來幫助社區病人能接受創新性藥物的治療。雙方將藉由這次的聯盟善用真實世界證據，向病患、醫療院所、醫療支付等重要單位說明新興療法特色，並運用於推廣健康照護、法規管理，提供加速即時且可負擔的癌症治療。
目前BeiGene已向美國FDA遞交zanubrutinib治療CLL的適應症，結果預計在2023年1月20日出爐。除此之外，2022年10月歐盟CHMP根據ALPINE和SEQUOIA兩個臨床試驗，給予藥物正面意見，並於11月17日正式獲准CLL適應症，不僅將推行至歐洲大陸，也包含冰島與挪威。
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補充來源
- Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
- Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial
- Chinese biopharma BeiGene teams with real-world evidence data firm Ontada to campaign for better cancer drug access in the US
- BeiGene Receives European Commission Approval for BRUKINSA® (zanubrutinib) for the Treatment of Adults with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
