近年來，慢性淋巴性白血病（CLL）的治療策略出現變革，從傳統的化療和化學免疫療法轉向了標靶治療，不僅創造了突破治療僵局的機會，也進一步使得 BTK 抑制劑成為個人化治療的新選擇。本文再次邀請和信治癌中心醫院血液與腫瘤內科部譚傳德醫師，以其深入的專業知識，解讀慢性淋巴性白血病治療的最新臨床現狀及未來發展方向。
近年治療慢性淋巴性白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 的策略出現變革，從 1960 年代的化療，到 2006 年結合化學和免疫療法(chemoimmunotherapy, CIT)，如 fludarabin e與 cyclophosphamide 結合 rituximab，再至 2010 年後引入的標靶治療和 BTK 抑制劑（Bruton’s tyrosine kinase inhibitor），這些轉變再再延長了慢性淋巴性白血病患者的五年存活率[1]，然而，治療 CLL 需要高度採取個人化策略，並同時考慮到疾病異質性以及患者的整體健康狀況進行，近年來新一代 BTK 抑制劑的問世則是在現有治療框架之下，額外提供了治療新選擇。本期延續系列文章 BTK 抑制劑於 B 細胞淋巴瘤應用的專家共識[2]，邀請和信治癌中心醫院血液與腫瘤內科部譚傳德醫師，分享針對慢性淋巴性白血病治療的關注焦點及未來方向。
BTK 抑制劑打破了預後較差基因創造的治療僵局
隨著醫學技術的進步，專家們發現 CLL 病人的預後會受到基因變異影響，例如腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) TP53的突變或缺失，會使細胞對化療誘導的凋亡受損[3]，進而讓化療治療效果不佳，此外，其亦會受染色體 17p 缺失 (deletion of chromosome 17 , del[17p]) 影響[4]，而這樣的狀況並不罕見，在 CLL 患者中， TP53 異常的檢測率雖約為 10%，但是在復發患者中則是上升 30%，在具耐受性的族群甚至可高達至 50%。
「化學免疫療法對於 del(17p)、TP53 變異幾乎沒有什麼效益」譚醫師表示。「標靶治療的出現，在臨床上可以有 chemo-free 的選擇，而從各個三期臨床試驗可以觀察到 BTK 抑制劑的表現較 CIT 來得更佳。」
根據 BTK 抑制劑現有的臨床三期試驗證據顯示[5][6][7]，其針對 del(17p)、TP53 變異族群整體反應率 (overall response rate) 超過 90%，而相較於化學免疫療法，BTK 抑制劑用於沒有變異的病人亦有機會能增加病人兩年無疾病存活率。
譚醫師額外提及目前 BTK 抑制劑應用的範圍廣泛，除了對於「年輕、沒有上述基因突變且IGHV (immunoglobulin heavy chain gene) 變異這種預後特別好的病人」，BTK 抑制劑相較於 CIT 治療效果沒有看到明顯的差別之外，其他不論何種基因突變，是否為復發或頑固型 (relapsed/refractory)，BTK 抑制劑的療效皆表現較佳。
國際指引 (NCCN guideline) 目前已將 BTK 抑制劑列為 CLL 的前線治療 (first-line, category 1)[8]，在本專家共識中[2]，專家全數同意 BTK 抑制劑可用於CLL患者，不論年齡、衰弱程度、del (17p) 和或 TP53 突變、 IGHV 突變狀態及臨床情境 (一線與救援治療)（推薦強度1）。而在綜合考量心血管安全性和效果後，該共識有 94% 專家認為新一代 BTK 抑制劑可作為優先治療選擇（推薦強度1）。
BTK 抑制劑需關注心血管安全性
整體來說，BTK 抑制劑的不良反應多為第一級和第二級 (Grade 1、2)，相對於 CIT 大幅減少了噁心嘔吐、嗜中性球低下、黏膜破損等化療相關的副作用，但仍有一些特異的副作用需要特別留意和監測，其中包括第一代 BTK 抑制劑較可能導致高血壓及心律不整，其可能的原因在於人類心臟組織亦存有 BTK 及 TEC，與會進一步調控心臟在壓力條件下的調節路徑 phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Akt 路徑有關[9]，而新一代 BTK 抑制劑具有更高的選擇性，在頭對頭第三期臨床試驗中顯示：相對於第一代 BTK 抑制劑 13.3%~16% 的心房顫動發生率，新一代 BTK 抑制劑的心房顫動發生率較低，分別為 9.4%[10]、2~5.2%[11][12]。
「BTK 抑制劑臨床使用上需要考量藥物副作用及病人本身的共病，最主要的顧慮還是以心血管相關的問題為主，例如：心房顫動的發生容易產生血栓而造成中風，而另外使用抗凝血劑治療，但另一方面 BTK 抑制劑也會影響血小板的數量與活化 (impairment in collagen-induced platelet activation)，造成血小板低下或出血，所以在處方第一代 BTK 抑制劑時須特別小心。」譚醫師受訪時強調道。
除此之外，BTK抑制劑間其他不良反應的發生機率則相似，包括感染及血液學相關的副作用（血小板低下、出血、嗜中性球低下）。藥物交互作用方面，因BTK抑制劑皆會經由cytochrome P450 (CYP3A) 代謝，如有藥品併用時應注意相關療效及副作用的監測。
當治療出現抗性，新一代 BTK 抑制劑能夠扮演的角色為何?
耐受性和毒性的出現是導致治療中斷的主要原因，而中斷治療的病人預後較差，如何即時偵測和選擇治療策略成為治療 CLL 患者時不可忽視的一環。
譚醫師在針對藥物不耐受性分享道，在一項多中心二期臨床試驗中[13]，57% 的患者在使用第一代 BTK 抑制劑治療期間出現的不良事件，在轉用新一代 BTK 抑制劑後未再次出現。此外，另一項對新一代 BTK 抑制劑進行的二期臨床試驗發現[14]，75% 原本不耐受第一代 BTK 抑制劑的患者，在使用新一代 BTK 抑制劑後，沒有再次出現不良反應事件。
此外，譚醫師亦提及若牽涉到 BTK 鍵結突變的抗藥性，非共價鍵型的 BTK 抑制劑可能是後續的治療選擇，其他抗藥機轉包括 BTK 下游訊息傳遞分子 PLC-ƴ 突變與 NF-ĸB 活化致使腫瘤細胞增生， PI3K/Akt/mTOR 的過度活化亦可能抑制腫瘤細胞凋亡，進而產生對 BTK 抑制劑的抗藥性，針對這樣的抗藥性，應考慮其他包括 BCL-2 抑制劑的治療。
然而譚醫師坦言，NCCN 指引目前雖將新一代 BTK 抑制劑以及 BCL-2 抑制劑合併抗 CD-20標靶藥物作為一線治療，在考慮價格和給付規範後，臨床上會傾向先針對特定族群優先使用 BTK 抑制劑，例如 del(17p) 和 TP53 基因變異等高風險的病人，倘若以 BTK 抑制劑治療幾年之後仍復發，屆時能夠轉換至 BCL-2 抑制劑治療，若不幸病情依舊惡化，才會進一步考慮異體幹細胞移植。
慢性淋巴性白血病常見於老年人，其病程雖然緩和，但是患者在疾病早期不會有特殊的症狀，容易延誤治療。而亞洲區 CLL 的發生率增長速度領先全球[15]，台灣作為亞洲的一部分，同樣呈現出發生率漸增的上升趨勢[16]，凸顯了亞洲地區早期且優先關注 CLL 的重要性。新一代 BTK 抑制劑的出現提供了有別於傳統化療和化療免疫療法的選擇，針對第一代 BTK 抑制劑不耐受的患者，在考慮給付和個體健康狀態後可以經醫師就個體狀況進行專業評估後考慮是否轉換到新一代 BTK 抑制劑，未來亦將有多個新型 BTK 抑制劑相關臨床試驗發表，有望提供更多治療選擇。
**本內容僅提供企業、政策和學術等公開相關資訊。關於個人健康狀況或疾病治療方面的問題，建議應向專業醫護人員諮詢意見。
更多閱讀
補充來源
1. Mokdad AH, Dwyer-Lindgren L, Fitzmaurice C, Stubbs RW, Bertozzi-Villa A, Morozoff C, Charara R, Allen C, Naghavi M, Murray CJ. Trends and Patterns of Disparities in Cancer Mortality Among US Counties, 1980-2014. JAMA. 2017 Jan 24;317(4):388-406.
2.Song Y, Wu SJ, Shen Z, et al. Chinese expert consensus on Bruton tyrosine kinase inhibitors in the treatment of B-cell malignancies. Exp Hematol Oncol. 2023;12(1):92. Published 2023 Oct 16. doi:10.1186/s40164-023-00448-5
3. Eichhorst B, Hallek M. Prognostication of chronic lymphocytic leukemia in the era of new agents. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016:149–55
4. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Kröber A, Bullinger L, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1910–6
5 Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, Zhao W, Booth AM, Ding W, et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379:2517–28.
6. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, Skarbnik A, Pagel JM, Flinn IW, et al. Efficacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2022;36:1171–5.
7. Tam CS, Brown JR, Kahl BS, Ghia P, Giannopoulos K, Jurczak W, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23:1031–43
8. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma. version 1. 2024
9. McMullen JR, Boey EJH, Ooi JYY, Seymour JF, Keating MJ, Tam CS. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood. 2014;124:3829–30
10. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, Kater AP, Chanan-Khan A, Furman RR, et al. Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2021;39:3441–52.
11. Tam CS, Opat S, D’Sa S, Jurczak W, Lee H-P, Cull G, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs. ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020;136:2038–50.
12. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, Lamanna N, O’Brien SM, Tam CS, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2023;41:1035–45
13. Rogers KA, Thompson PA, Allan JN, Coleman M, Sharman JP, Cheson BD, et al. Phase II study of acalabrutinib in ibrutinib-intolerant patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2021;106:2364–73
14. Shadman M, Sharman JP, Levy MY, Misleh J, Zafar SF, Freeman BB, et al. Phase 2 study of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies intolerant to ibrutinib/acalabrutinib. Blood. 2020;136:51–2.
15. Ou Y, Long Y, Ji L, et al. Trends in Disease Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia at the Global, Regional, and National Levels From 1990 to 2019, and Projections Until 2030: A Population-Based Epidemiologic Study. Front Oncol. 2022;12:840616. Published 2022 Mar 10.
16. Ko BS, Chen LJ, Huang HH, Chen HM, Hsiao FY. Epidemiology, treatment patterns and survival of chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) in Taiwan, 2006-2015. Int J Clin Pract. 2021 Aug;75(8):e14258.
訂閱Pharmascan藥廠觀察的專業文章與每週精彩大事回顧，享受客製化內容
我們承諾嚴格保護個人資訊，並且不會將其提供給任何第三方。您可以隨時取消訂閱。
