華氏巨球蛋白血症身為罕見癌症，加上病程緩慢，高風險患者治療需求容易被忽視，儘管美國國家癌症資訊網 ( NCCN ) 指引建議前線使用新藥治療華氏巨球蛋白血症，然而目前新藥給付卻仍在討論階段。面對這個屬於老年人的血腫疾病，義大癌治療醫院血液腫瘤部部長裴松南醫師進一步點出治療關注方向與未來挑戰。
當提及癌症治療，多數人聯想到的是肺癌、乳癌、大腸癌等患病人數較多的實體腫瘤，卻顯少提及血液腫瘤疾病，即便提起，多半也是病程快速的白血病，更遑論會關注到僅占所有血液腫瘤疾病的 1-2%[1] 的華氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s macroglobulinemia, WM），其可謂是癌症中的「罕見疾病」。
國外研究統計，在美國，華氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s macroglobulinemia, WM）一年大約僅有 1500 個案例，而在亞洲，這個數字來得更低。「根據 (台灣) 癌症登記檔資料，台灣 WM (華氏巨球蛋白血症) 病人僅大約五十個，部份醫學中心每年可能甚至只有一至兩個案例不等」義大癌治療醫院血液腫瘤部部長裴松南醫師指出。
人數劣勢下，連帶影響研究及藥物開發量能，比起實體腫瘤，華氏巨球蛋白血症治療選項有限，若想採取個人化醫療，對臨床團隊而言，實則困難，優先從風險管理的角度下手，或許是一個新的策略方向。
癌症中的「罕見疾病」: 優先關注高風險族群，無症狀者不需治療
華氏巨球蛋白血症是一個無法被治癒的疾病，屬於惰性淋巴瘤，病程進展並不如急性白血病來得又快又猛，反而有部分病人可能好幾年都沒有任何症狀。從無症狀發展到有症狀，至少有一半的人會耗費至少 5-10 年[2]，而研究資料也顯示 ，這群沒有症狀的族群，存活率若跟同年齡性別的人相比幾乎相同。
「其實沒有症狀的人是不需要治療的，我們可能只會發現(病人)有一點點貧血，前面提到台灣一年約有 50 位案例，但並不代表每個人都會要接受 (治療)」裴醫師更進一步表示。
正因為秉持「無症狀先追蹤，有症狀才治療」原則，加上華氏巨球蛋白血症進程緩慢，致使人們容易忽略高風險族群的存在，罕見加上惰性疾病特色，反而共同催化出了高風險族群需求被忽視的情境。
為了定位出高風險病人，國際上會利用華氏巨球蛋白血症國際預後評分系統修訂版[3] (revised International Prognostic Scoring System for WM, IPSSWM)，將有症狀的病人區分成非常低 ( 0 分)、低 ( 1 分)、中 ( 2 分)、高 ( 3 分)、非常高 ( 4-5 分) 五個風險層級，這項分數量表，納入了年齡 (< 65 歲得 0 分，66 至 75 歲為 1 分，大於 75 歲得 2 分)、β2-macroglobulin (> 4 mg/L 得1分)、LDH (> 250 IU/L 得1分) 與serum albumin (< 3.5 gr/dL得 1 分) 作評分項目，分數越高，風險越高，但也代表存活率越低。在非常高風險族群（4-5 分），約一半的人僅能存活不到 3 年，5 年存活率只有36%。高風險群（3 分）則是約一半的人能存活至6年。
同時，這項量表也暗示，只要年齡高於 75 歲，加上上述任何一項生化數值異常，就至少是屬於高風險族群，而高風險加上非常高風險族群，在有症狀的華氏巨球蛋白血症患者中，人數只占不到3成。
「如果有些病人進程是相對快的 其實我們應該用一個其他治療(策略)。」裴醫師說道。
不可忽視的臨床挑戰: 治療著重安全性
目前華氏巨球蛋白血症治療係依據國際指引及國內健保給付準則，再視病人狀況決定採取傳統化學治療、單株抗體標靶或口服標靶藥物。裴醫師也進一步指出異體幹細胞移植雖是一種根治的方式，但是由於診斷出疾病時，患者多半年事已高，身體並不見得適合承受這種高強度的治療。
「比起療效，重點反而應該放在安全性。」裴醫師一針見血點出。
事實上，華氏巨球蛋白血症極少在 30 歲以下被診斷[4]出來，研究顯示平均診斷出疾病的年齡為 70 歲，幾乎能夠說是一種屬於老年人的罕見血腫疾病，而這也意味著，臨床團隊在決定治療選項和順序時，年齡是一項不可或缺的考量因子。美國國家癌症資訊網指引( NCCN )也指出[2]，選擇治療選項時應將老年衰弱列入考量 。
不僅如此，高齡族群常見的共病，華氏巨球蛋白血症病人也無法赦免，這包含了高血壓、心房顫動、冠狀動脈疾病等心血管相關疾病。這群病人通常也會服用抗凝血劑或抗血小板等藥物，若治療華氏巨球蛋白血症藥物容易出現藥物交互作用，也會提高治療難度。
此外，今年一月，美國血液學期刊 (American Journal of Hematology) 針對華氏巨球蛋白血症的診斷、風險分層和治療發表 2023 更新研究[5]，其中，除了再次強調有症狀才需要治療之外，針對復發或是頑固型的華氏巨球蛋白血症病人，多項藥物證實有其臨床效果，例如化療合併 CD20 單株抗體以及口服酪氨酸蛋白酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 抑制劑。因此，醫療團隊在擬定治療策略時，考量疾病本身的自然進程 (natural history)，為減少毒性，會以藥物安全作為重要考量，此外健保是否有給付也會是關鍵因素。
高度未被滿足的醫療需求: 台灣與國際建議有落差
國際指標醫療科技評估機構-英國國家健康暨照護卓越研究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE)，日前推薦新一代 BTK 抑制劑於特定的華氏巨球蛋白血症病人的選擇之一，而這也是英國第一個給予給付用於華氏巨球蛋白血症的藥物。NICE 委員會在釋出的報告中[6]，比較在英國治療華氏巨球蛋白血症的選項後，委員認為新一代 BTK 抑制劑可能有機會幫助患者活得更久，而且擁有較佳的生活品質 (quality of life, QoL)。
NICE 之所以提出這樣的建議，其中之一是考量了三期臨床試驗 ASPEN 和多項科學研究，同時 NICE 透過間接比較 (indirect comparison) 的方式所做出的決定[6]。
此外，委員在討論會中亦討論到，目前化療免疫治療可能會導致嚴重副作用，對於無法接受化學免疫治療的患者，治療選項相當有限。口服劑型也有助於減少病人進出醫院的次數，因為採取化學或標靶治療會可能需要入院輸注。
依照美國國家癌症資訊網指引 ( NCCN ) 2023年九月底修訂版[2]，未曾接受過藥物治療的患者，即一線治療，會有兩種策略。第一種策略是以標靶藥物 CD20 單株抗體 rituximab 作為骨幹，可以合併化療或是另一種標靶藥物蛋白質體酶抑制劑，第二種策略是使用 BTK 抑制劑。
針對曾經治療過的華氏巨球蛋白血症病人，即二線治療，主要是將第一線尚未用過的藥物拿來使用，第一線用 CD20 單株抗體，二線就使用 BTK 抑制劑，反之亦然。然而使用以 rituximab 組合的療法，尤其是合併化療時，需要注意病人的可承受度及可能的副作用如嗜中性白血球低下造成細菌與病毒感染。
「若有一個簡單的口服藥物可以協助控住好病情，打化療的必要性就沒這麼高」裴醫師說道。此外，「(新藥) 使用上目前比較困難的是在藥費的問題，除非(病人)在還沒有發病之前就有保一些保險。」除了臨床挑戰，裴醫師也進一步點出病人使用新藥目前正面臨的經濟困境。
除了英國 NICE 外，另一國際頂尖醫療科技評估機構-加拿大 CADTH（Canadian. Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH），亦建議[7]新一代 BTK 抑制劑給付復發或是頑固型的華氏巨球蛋白血症患者，亞洲韓國在近期也獲得[8]同樣族群給付。
華氏巨球蛋白血症身為罕見癌症，加上病程緩慢，治療需求容易被忽視。然而，國際間共識卻認為針對不同風險族群，應有相對的策略，特別是存活率較低的高風險族群。面對這個屬於老年人的血腫疾病，治療需要額外著重安全性，目前健保署也正在研擬新藥給付方案，最终目標是希望未來在帶給患者治療效益的同時，能夠提高創新藥物的可負擔性，盡早讓每位患者都能夠獲得適合的個人化治療。
「無症狀不用治療，有症狀才需要，見到病人症狀好轉，生活品質變好，我們就會知道為何而戰。」裴醫師說明道。「再復發 WM 病人皆屬高危險族群，隨時處在生命威脅階段，先進藥物的可近性，對這群病人就顯得相對重要，因此，建議健保也能夠精準地為高危險族群給予二線標靶治療，不但能夠降低病人因化療或住院所衍生的藥費外，整體來說對財務也不會有太大衝擊。」
**本內容僅提供企業、政策和學術等公開相關資訊。關於個人健康狀況或疾病治療方面的問題，建議應向專業醫護人員諮詢意見。
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補充來源
2. Waldenström Macroglobulinemia / Lymphoplasmacytic Lymphoma, NCCN guideline
4. McMaster ML. The epidemiology of Waldenström macroglobulinemia. Semin Hematol. 2023;60(2):65-72.
6. Zanubrutinib for treating Waldenstrom’s macroglobulinaemia, NICE Guideline
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