多位醫學研究專家日前發表了一篇醫療共識，彙整了 BTK 抑制劑應用於B細胞惡性淋巴瘤的臨床實證，台灣醫療學者彰濱秀傳癌醫中心張正雄院長，同時也是該篇作者之一點出，共識的制定是希望透過整合覆蓋部分亞洲區域的證據，提供更符合亞洲人種、疾病特點和醫療環境的治療建議，以彌平亞洲與西方臨床實境之間的差距。
在 BTK 抑制劑問世之後，B 細胞惡性淋巴瘤治療格局正式從化療世代，跨入了口服標靶藥物的新紀元。2013 年第一個 BTK 抑制劑獲得 FDA 許可，而後新一代 BTK 抑制劑改善了前一代藥物脫靶 (off-target) 帶來的副作用，也接續在六年內紛紛上市[1]，這些腫瘤生物學的蓬勃發展和生物醫學技術的現代化，帶動了國際醫療指引的更新。
儘管美國國家癌症資訊網指引 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 已將 BTK 抑制劑列入不少 B 細胞惡性淋巴瘤的建議治療選項之一[2][3][4]，例如慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia, CLL)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)和華氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom’s macroglobulinemia, WM)，然而，NCCN 指引中的用藥選項以西方法規機構許可為主，其他地區或人種若想依循，有時並不見得符合現實臨床情境。
「NCCN 的證據等級通常都是用西方的臨床試驗 (而制定)。」彰濱秀傳癌醫中心張正雄院長表示。「以黃種人為主的臨床試驗(和證據)對於我們來說相當重要。」
跳脫適應症思維，彙整契合亞洲人的臨床實證
2023年1月，BTK 抑制劑專家新觀點共識[5]擬定起跑，係由一群來自中國大陸、臺灣、香港、澳门的醫學專家和臨床研究專家組成討論小組共同制定，這些專家成員系統性回顧了 BTK 抑制劑現今用於 B 細胞惡性淋巴瘤的科學證據，並在歷經三次會議討論和輔以電子郵件問卷的方式，將共識欲推薦的內容分級，成員們會根據引用研究的證據品質給予分級，並在最後的總結會議中定稿。匿名投票結果也會在每項臨床建議後方列出。
「共識的出發點是希望就 BTK 抑制劑這類藥品，將不同區域的意見彙整，不以適應症通過與否(作彙整)，而是從學術的角度來看待藥品的臨床證據分級」張院長補充這項共識最初的緣由。
張院長也進一步指出共識中的每一項建議的推薦強度，除了需要考量現有證據的品質之外，也需要有一定比例的人投票認同才能夠被稱之為共識。舉例而言，如果該項建議的推薦強度分類為 2B，那麼至少需要有 50% 的專家也投票認同才能夠被歸類於此，而這些證據則是經過專家充分討論和表達，委員也可以就其他專家已同意的意見提出不同見解。
「即便是推薦強度較高的分類 1 和分類 2A，也不見得獲得(專家) 100% 同意。」
根據這篇發表在 Experimental Hematology & Oncology 的專家共識，臨床建議的推薦強度可分為四類: 推薦強度 1、推薦強度 2A、推薦強度 2B 和 推薦強度 3。其中被列為推薦強度 1 (證據等級高) 與推薦強度2A (證據等級低) 的臨床建議需要至少 85% 的專家認同，分類為推薦強度 2B (證據等級低)的則是至少 50%，而推薦強度 3則是不論證據等級，只要成員間見解差異大，且有 25% 專家認同即會被歸類在此分類。
此外，共識納入的實證類型分為兩種，其中又以臨床試驗為主，這些試驗需於Clinialtrial gov 或中國臨床試驗註冊中心 (ChiCTR) 註冊才可被採納。BTK 抑制劑可以單獨或是合併化療使用，囊括的研究對象包含任何類型、任何疾病階段、任何組織學的 B 細胞惡性腫瘤的成年患者。臨床評估指標則囊括了存活率 (survival)、疾病受控狀況 (disease control) 、研究對象對治療的反應 (response rate)、生活品質 (quality of life)等關鍵指標。值得一提的是，若回溯性研究滿足以上條件，也同樣會被納入考量。
「雖然 NCCN 已經有中文版本，但是這次(制定共識)的目的，是希望能夠跳脫以西方白種人為主的臨床試驗，增加亞洲人的數據。」張院長說道。
張院長也進一步補充，有的治療 B 細胞淋巴瘤的藥品試驗只有收納台灣、日本病人，受限於案例數過少，NCCN 並不接受納入指引。「共識能夠就我們 (亞洲人) 的數據來稍微修飾 NCCN，這也是我們這次發表很重要的目標。」張院長點出了此篇專家共識存在的必要性。
制定新共識有助於醫師面對 BTK 抑制劑現行挑戰
過去十年，許多臨床前和臨床研究都在評估 BTK 抑制劑作為單方治療或是結合化療和標靶藥物治療的可能性，以擴大適應症和拓展市場。BTK 作為 B 細胞受體 (B cell receptor, BCR) 路徑的重要成員，與許多種細胞內信號路徑有關 (PI3K、MAPK 和 NF-κB），且調節抗體產生漿細胞的活化、增殖和分化[6][7]。因此，抑制 BTK能使 B 細胞惡性腫瘤（如不同類型的白血病和淋巴瘤）發生有關的下游訊號細胞途徑中斷達到治療效果。
目前有超過 20 種 BTK 抑制劑在不同國家（如美國、中國和波蘭）接受臨床評估[1]，探討用於治療 B 細胞惡性淋巴瘤。而在台灣，至少已有四種 BTK 抑制劑分別被核可用於治療慢性淋巴細胞白血病 (CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)、被套細胞淋巴瘤 (MCL)、華氏巨球蛋白血症 (WM) 等疾病。儘管獲得許可的 BTK 抑制劑之多，但在台灣，提高病人可近性的最終關鍵還是落在健保給付，這些早早就在「牛棚」暖身的選手，並不是每個都能夠馬上獲得「上場」的機會。
張院長在受訪時坦言，想要臨床運用，目前台灣遇到最大的困難就是藥品給付，雖然臨床指引建議的使用範圍很廣，但是實際上而言，受限於給付條件，能夠使用於真實情況的適應症卻很窄。事實上，張院長認為共識的建立也是希望能夠提醒臨床醫師了解，藥物實際能夠運用的範疇比健保給付範圍來得更寬，希冀透過此項新共識可為醫師提供臨床證據支持，協助照護病人。
「新一代 ( BTK 抑制劑) 副作用比起第一代來得較少，也是臨床醫師一直期待的。」張院長說道。「BTK 抑制劑開發出來後，(未來)能夠有機會不讓病人接受化療。」
針對該項共識，張院長認為 BTK 抑制劑帶來臨床格局的改變，第一是強化了精準醫療發展的重要性。以瀰漫性大型 B 細胞惡性淋巴癌 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)為例，過去 30 年會使用化療和注射型標靶藥物合併使用 (R-CHOP) 作為標準治療，但是現在能夠透過分析基因型不同，進而了解癌症生長的路徑，從而阻斷腫瘤細胞的發展。第二則是口服劑型的出現，這不僅能夠減少過去因施打化療而需要待在醫院的時間，甚至有助於降低病人對於治療的恐懼。
「現在病人只要聽到被診斷癌症，第一個問題就是化療會不會很痛，如果未來 BTK 抑制劑能夠有機會前線使用，就能減少病人對化療的恐懼，我想這些有機會讓病人更能去接受治療。」張院長分享道。「化療對器官傷害的風險高，有的化療會傷心臟，但現在新的 BTK 抑制劑在這部分相對比較少。」
根據統計，大約有 93% NHL 來自於 B 細胞，而 B 細胞惡性腫瘤是惡性血液疾病最常見的一種類，2020 年美國一共有將近 10 萬的新發案例，並造成 24,000 名患者死亡[1]。而在中國，GLOBOCAN 2022 則是估計約有 97,788 位的 NHL 案例[8]。B 細胞惡性腫瘤高度盛行，治療首重採取有效且安全的方針，然而各國藥物普及速度有所差異，若能採取類似「精準醫學」的概念，針對不同人種或是地區發展臨床共識，提供更全面、具體治療建議，有助於提供地區醫療團隊用另一個角度重新看待如何治療 B 細胞惡性淋巴瘤。
**本內容僅提供企業、政策和學術等公開相關資訊。關於個人健康狀況或疾病治療方面的問題，建議應向專業醫護人員諮詢意見。
更多閱讀
補充來源
訂閱Pharmascan藥廠觀察的專業文章與每週精彩大事回顧，享受客製化內容
我們承諾嚴格保護個人資訊，並且不會將其提供給任何第三方。您可以隨時取消訂閱。
