英美先後核准 CRISPR 基因編輯治療，包括 Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics的 Casgevy 以及 Bluebird 的 Lyfgenia。雖然有望治療鐮刀型貧血，但是這類基因編輯療法價格高昂，儘管成本效益分析已有建議合理價格，但挑戰在於如何確保關鍵族群受益。同時，這類療法也面臨脫靶效應和可能的癌症風險。
隨著英國在 11/16 成為全球首個批准 CRISPR 基因編輯藥物的國家，如今 FDA 也於 12/8 批准了由 Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 共同開發的 Casgevy (exagamglogene autotemcel) 以及 Bluebird 研製的 Lyfgenia，其中 Bluebird 的 Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel) 更是比原先預期提早了近兩週宣布，兩者將可用於治療 12 歲以上的鐮刀型貧血 (sickle cell disease, SCD) 患者。
SCD 會導致紅血球折疊成鐮刀型，變異的血球會從而更容易堆集在血管中，使肌肉缺氧，雖然有些患者可以通過骨髓移植來治癒這種疾病，但這需要一個適合的捐獻者，以及各種抗排斥的免疫藥物來確保身體適應新的細胞，病患需要承擔多種風險，而基因編輯則是採取了不同的策略。
Casgevy 是採用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術來編輯患者骨髓中的造血幹細胞 CD34+，以增加胎兒血紅素 fetal hemoglobin (HbF) 的產生，進而協助氧氣的運輸，減少鐮刀型紅血球生成。而Lyfgenia 則是透過慢病毒作為載體（Lentiviral Vectors）進行基因改造，使造血幹細胞能製造出具有較低鐮刀型和血管阻塞風險的特殊血紅素（HbAT87Q）。
兩者在治療前都需抽取患者的造血幹細胞，並接受高劑量的化療以清除骨髓中的細胞，為之後經基因編輯的造血細胞騰出空間，在實驗室修改完基因後，只需一次性輸注回患者體內即可，但之後患者都需接受長期的安全性以及療效追蹤。
基因編輯療法面臨雙重挑戰: 脫靶效應與高額藥價
Casgevy 定價為 220 萬美元，而 Lyfgenia 則為 310 萬美元，高於鐮刀型貧血患者的終身醫療平均成本 170 萬美元，如此高額的一次性藥價將對保險公司與給付制度造成挑戰以及限制了該藥物的可及性。
一項美國臨床和經濟評論研究所（ICER）的成本效益分析則指出 Casgevy 的合理價格為 135 萬 至 205 萬美元，但目前美國大約有一半的鐮刀型貧血患者為低收入人士，確保所有患者都能受益將是未來一大挑戰。
此外，目前基因編輯還存在脫靶效應（off-target）的風險，可能導致基因序列錯誤增加罹癌的風險。在 Lyfgenia 的臨床試驗中就發現了兩名受試者罹患急性骨髓性白血病，因此 FDA 在 Lyfgenia 的仿單上增加了有關罹患血癌風險的警告，不過目前在 Casgevy 受試者中並未出現類似個案，FDA 也表示患者終身都需進行相關的癌症監測，此外基因編輯治療也涉及高劑量的化療，因此有導致不孕的風險。
兩間基因編輯公司的下一步
目前有關基因編輯療法的長期效果數據有限，因此 Vertex 計劃進行一項為期 15 年的後續研究來評估潛在 Casgevy 的長期安全性風險，而 Casgevy 也申請了 β 地中海型貧血的適應症，FDA 預計將在 2024 年 3/30 前作出決定。
另一方面 Lyfgenia 的母公司 Bluebird 卻陷入財務危機，雖然擁有兩種基因編輯藥物 Lyfgenia 與 Zynteglo（治療 β 地中海型貧血），Bluebird 於 2023 年前九個月的收入卻只有 2170 萬美元，相比之下，Vertex 的收入則為 74 億美元。儘管目前 Bluebird 手上現金只能維持營運至 2024 年第二季，但是 Bluebird 擁有一個優勢就是旗下的基因編輯藥物 Zynteglo 已建立了一套商業化的系統，能快速銜接開始接受 Lyfgenia 患者的轉介，第一批 Lyfgenia 患者的細胞收集預計將於 2024 年第一季開始，並在 70 到 105 天後貢獻營收。
目前各家分析師都預測初期基因治療的銷售將會緩慢增長，雖然未來潛力巨大，但還需解決潛在的各種治療風險以及等待相關實驗室等基礎系統設施的完善。
**本內容僅提供企業、政策和學術等公開相關資訊。關於個人健康狀況或疾病治療方面的問題，建議應向專業醫護人員諮詢意見。
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補充來源
- Will the High Price of Gene Therapy for Sickle Cell Disease Put This Cure out of Reach?
- US FDA approves two gene therapies for sickle cell disease
- Vertex, CRISPR score landmark FDA approval for sickle cell disease gene therapy Casgevy
- FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease
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