禮來發布的這項試驗有助於其未來直接取得完整許可，與lecanemab經歷不同，過去禮來就曾經嘗試透過加速途徑尋求許可，然而最終因為服用藥物追蹤滿一年的人數過少而被FDA否決，如今握有18個月的正向數據則是讓通過的機會大大提升
「就在短短一年前，我們還在爭論去除澱粉樣蛋白和tau蛋白可能沒有任何益處，現在證據則是顯示，這項研究將真正推動整個 ( 阿茲海默症藥物 )領域開始研究其他生物標誌。」阿茲海默症協會首席科學官Maria Carrillo在醫學會議說道。
完整數據揭曉:禮來阿茲海默症藥物延緩疾病惡化
禮來(Eli Lilly)在今年的國際阿茲海默症協會醫學會議( Alzheimer’s Association International Conference, AAIC )中發布了donanemab的完整數據，成果也同步發表在JAMA期刊。TRAILBLAZER-ALZ 2研究顯示，1736名輕度認知障礙或早期阿茲海默症患者中，與安慰劑相比，donanemab在18個月後可將阿茲海默症的惡化速度減緩29%，將近有一半疾病仍在早期階段的患者一年內疾病無惡化。
「TRAILBLAZER-ALZ 2的正向資料為迫切需要新治療方案的阿茲海默症患者帶來了希望。」禮來公司執行副總裁兼禮來神經科學總裁安妮-懷特（Anne White）表示。
在低/中tau蛋白濃度組，相較於安慰劑，使用donanemab組的iADRs顯著減少3.25分 ( 95% CI, 1.88-4.62 )，相當惡化速度延緩35%; CDR-SB則是顯著減少0.67分 ( 95%CI, -0.95 to -0.40 )，相當於惡化速度延緩36%，這意味著，與服用安慰劑的患者相比，服用藥物的患者平均額外爭取了7.5個月相對健康的時間。
阿茲海默症藥物的角力戰: 試驗特性有差異
評估藥物能否改善阿茲海默症臨床療效的指標有很多，其中日常生活與認知能力評分量表(integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale , iADRS)是一個可以同時用來評估病患自理能力和認知能力的分數，iADRS用於臨床試驗中，可以作為偵測「臨床有意義」疾病惡化的指標，其他指標如CDR-SB，雖能偵測疾病惡化程度，但是限於特定嚴重範圍內，而且在臨床試驗中評估藥物效果的能力有限。
第一作者John Sims博士在研究中表示，延緩疾病惡化程度至少須達20%，而donanemab不論是在主要終點iADRs抑或是次要終點CDR-SB皆達到此標準。
當考量全部研究族群時亦發現與低/中tau蛋白濃度組類似結果，使用donanemab的iADRs分數使用藥物組顯著減少2.92分 ( 95% CI, 1.51-4.33 )，相當惡化速度延緩22% ;CDR-SB則是顯著減少0.70分 ( 95%CI, -0.95 to -0.40 )，相當於惡化速度延緩28.9%，這些數據暗示藥物在疾病早期階段幫助較大。
儘管不同試驗間無法直接比較數值，然而主要競爭對手lecanemab在Clarity-AD中，若同樣以臨床失智評估量表總分(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SBD)作為評估，接受使用lecanemab治療的患者在18個月內，認知功能降低速度延緩27%，donanemab則是29%。lecanemab並未在其這項確認性試驗將iADRs列為終點，只用其他數值換算而得。
日前lecanemab於美國時間7/6獲得FDA完整許可，憑藉著Clarity AD這項三期試驗作為確認性試驗，成功將加速許可轉換成傳統的完全批准。
值得一提的是，lecanemab在clarity-AD囊括的病人年齡較廣，為50-90歲，而donanemab在TRAILBLAZER-ALZ 2則是60-85歲，在疾病嚴重程度分布也有差異，兩個試驗追蹤時間皆約為18個月。
正向數據有望助阿茲海默症藥物取得完整許可，但挑戰仍在
禮來發布的這項試驗有助於其未來直接取得完整許可，與lecanemab經歷不同，過去禮來就曾經嘗試透過加速途徑尋求許可，然而最終因為服用藥物追蹤滿一年的人數過少而被FDA否決，如今握有18個月的正向數據則是讓通過的機會大大提升。
「如果成功獲准，我們相信donanemab可以為病患帶來具臨床意義的益處，一旦澱粉樣蛋白斑塊被清除，患者最早可在6個月內完成療程，在複雜的阿茲海默症醫療生態系統中，我們要繼續克服可能阻礙病患取得藥物和診斷檢查的障礙。」禮來公司執行副總裁兼禮來神經科學總裁安妮-懷特（Anne White）表示。
禮來表示，一旦病患的澱粉樣蛋白斑塊清除達到一定的標準，即可能停止使用donanemab，大約一半的受試者在12個月時達到這項標準，每10名參與者中大約有7名在18個月時達標。
的確，盡快獲得給付是禮來下一步迫切需要面對的挑戰，lecanemab在獲得傳統完整許可的同時也同步獲得美國Medicare給付，價格(標價)落在一年26,500美元，有助於搶得先機。目前尚無法得知禮來的決定。
donanemab在療效上雖取得正面成績，然而給付單位最渴望的是一個安全風險低、有效又相對便宜的藥物，去年一項同樣刊登在JAMA研究則是顯示，在美國，donanemab的平均一年藥費應落在20,000美元以下才有可能在療效和花費之間達到效益。
此外，這類機轉關於腦部水腫和出血風險一直是一個爭論不休的問題，在donanemab的試驗中，有三名參與者出現類澱粉蛋白相關影像學異常(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 副作用後來死亡，對手lecanemab的試驗期間也至少有兩位病患與類澱粉蛋白相關影像學異常ARIA死亡有關。儘管FDA科學家則表示目前還不清楚是否是藥物造成死亡。
另外一項挑戰來自於種族多樣性不足，donanemab的試驗超過9成為白人，亞洲族群也僅有約6%，相較於lecanemab的clarity-AD白人為77%，亞洲族群約17%。衛采和百健正被美國聯邦醫療保險和補助服務中心( The Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)要求照護醫師必須參與臨床數據蒐集，來了解藥物在真實世界中使用的狀況。
**本內容僅提供企業、政策和學術等公開相關資訊。關於個人健康狀況或疾病治療方面的問題，建議應向專業醫護人員諮詢意見。
補充來源
- Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial
- Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA
- Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale: Clinically meaningful change estimates
- Cost-effectiveness of Aducanumab and Donanemab for Early Alzheimer Disease in the US
- Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease
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